A história passa-se na região de Kanto, que é baseada na região real de Kantō no Japão. O jogador assume o papel de um jovem treinador Pokémon que parte em uma jornada para se tornar o Campeão da Liga Indigo, derrotando os oito Líderes de Ginásio e a Elite Four.
Ao longo de sua jornada, o jogador conhece uma variedade de personagens, incluindo seu rival, Blue, que também está a tentar tornar-se o Campeão. Ao longo do jogo, o jogador irá encontrar batalhas com adversários, Pokémon selvagens, puzzles e muitas outras coisas.
No final da jornada, o jogador enfrenta Blue na Liga Indigo. Se o jogador vencer, ele se tornará o Campeão e será coroado como o melhor treinador de Pokémon da região.
Além da história principal, Pokémon Red e Blue apresenta também uma série de histórias paralelas, incluindo a história de Mew, um Pokémon lendário que é considerado o “pai” de todos os Pokémon.